總幹事耕讀筆記- 日本 ありがとうございました

　　Evidence-Based Medicine 告訴你證據知識的陰暗面 

　　一直以來， 醫學的發展都建立在各式各樣的試驗上。 不論是基礎的生理、 藥理、 或是臨床上治療的療效或是檢查的可性度等等， 都有各式各樣的試驗來驗證醫療相關人員的想法。 而醫療人員則根據這些試驗與研究的結果， 統整出一個合理的解釋， 進而變更對於健康問題的處理原則。 而醫學上所謂臨床試驗， 通常又可以區分為phase I、 II、 III、 preclinical、postmarketing 等等各式各樣的方式。
　
　　當然， 這些試驗各有各的目的， 有的單純在試驗藥物的毒性 (phase I)， 有些則是硬碰硬的比較不同的醫療行為與結果的分別 (phase III， 例如比較A藥與B藥) 的效果。想當然爾， 最能影響到臨床工作準則的， 就是所謂的第三期臨床試驗。這樣的試驗通常會找一群條件相近的病患 (病情、 身體狀況等等)， 隨機分成兩組， 接受不同的治療方式， 最後統計治療結果， 決定效益的差別， 是否＂在統計上＂有明顯的差異。 但是這個＂統計上明顯的差異＂， 除了符合科學的正確外， 倒是有不少的意涵。
　
　　所謂的統計上有顯著的差異， 最大的問題，來自於統計陷阱，＂數大便是美＂，(http://en.wikipedia.org/wiki/Statistically_significant 請看Pitfall的段落)。我們不要談數字的計算， 舉個例子來說： 假如世界上有兩個國家， 一個是很矮國、 另一個是不高國。 我們今天想來看看到底哪國矮子多， 於是找了兩國各100個成年男性來比身高， 發現雖然叫很矮國， 但是這100個人中只有15個人身高不到169.5cm； 而不高國的100位男性中只有10位不到169.5cm。
　
　　這樣的標準，雖然比例上是15%與10%的差別， 但是實際上的人頭數差異好像沒有多少。 而且， 很矮國全國的成年男性有20000人， 萬一我們湊巧碰到＂四捨五入170俱樂部＂剛聚會結束，正好被我們抓來湊人數怎麼辦？ 我們是不是太以偏概全了？ OK， 那我們花大錢每個人發兩份消費券好了。 結果兩國各來了10000個男性， 也就幾乎是全國一半的成年男性都來了， 這樣就幾乎不會有代表性不足的問題了吧。 於是我們請大家在台北信義計畫區新光三越旁的停車場依停車格分隔排排站好， 請身高169.4(包含)以下的男性站出來另外排， 然後我們站在新光三越頂樓往下算人頭。 假設很湊巧的， 我們第一個觀察看到的15%與10%是正確的。 這時候我們看到很明顯的很矮國多了500位身高身高169.4(包含)以下的男性， 從高處往下看， 500個人可是多佔了好幾十個停車格。 好啦， 勝負底定！ 5%也是天高地遠的差別。 所以， 數目的增大一來可以免除代表性不足或抽到特定族群的疑慮， 二來可以放大統計上的差異。
　
　　然後，我們來看看現實世界發生了甚麼事情？ 這篇臨床試驗是我對數字產生疑惑的起點－－http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/345/9/638 
　
　　簡單的說， 對於直腸癌的病患， 在全直腸繫膜切除前， 有無放射線照射的治療，局部復發的機會分別為2.4%與8.2%。 由於每一邊有上千人， 所以6%算出來也是明顯的差別。 挖賽， 復發的機會減少到原來的1/3， 人生太美好了。 文章上了新英格蘭醫學雜誌， 從此平步青雲， 馬上升教授、 當主任。
　
　　等等， 我們從背後來看看。 復發率從8%變成2%的意思是， 今天不管有沒有做放射治療， 100人中都有92個人不會復發， 就算做了， 還是有2個人會復發。 真正從會發出來變成安全過關的， 只有6個，剩下94個人都只是做心酸的。 (這是個有些失真的比喻， 不過很簡單， 統計大師不要打我。)
　
　　 如果你是病人， 你會不會在心裡罵聲＂XXX＂？ 當然， 這樣的治療可以透過技術控制到幾乎不會增加額外的副作用， 所以很多醫院還是願意心酸的做， 而且是＂新英格蘭醫學雜誌＂這麼說的耶。 (New England Journal of Medicine喊出的結果， 遠比出貨週刊喊進xxxx、 或是Cosmopolitan呼籲女性去買Manolo Blahnik還要有號召力)。 不過我永遠記得那有點＂心酸酸＂的感覺， 原來5%也這麼有意義阿。 (現在看起來， 別說5%， 差2%就很有感覺了， 我的定存……)
　
　
　　第二個要談的， 就是數大的歧視與罪惡。

 　　市場上， 永遠都是肺癌、 乳癌、 與大腸癌的突破性藥物， 因為這是文明國家的三大癌症。保險業為什麼會給予藥物給付，科學界為甚麼能推出新藥， 都要經過我們開頭提到的， 各式各樣的臨床試驗， 最後得到所謂的證據， 也就是經統計計算得到的顯著結果。 
　
　　然而， 這些過程都需要大量的病患， 才能累積治療結果。 而且， 如前所述， 有越大量的病患， 越能凸顯出新治療、 新藥的進步， 即使只有那5%。 所以你會看到中晚期乳癌的病患背後， 排著落落長的藥片膠囊與注射藥劑玻璃罐， 他們有各式各樣你認識或不認識的名字：cyclophosphamide， Methotrexate，doxorubicin， epirubicin， liposome- doxorubicin，paclitaxel， docetaxel， capecitabine， vinorelbine， gemcitabine， tamoxifen， letrozole， exemestane， herceptin……然而， 對某些癌症病患， 孤獨卻成為了罪惡。 像是口腔癌， 翻開健保給付手冊－－你可以倒著看、 正的看、 從左、 從右、 只用右眼看、 X眼左眼一起看， 但是你就是不會看到任何新一代的藥物上的適應症， 有包含口腔癌。
　
　　口腔癌在西方國家是少有的疾病， 所以外國的臨床試驗做不起來。 口腔癌在台灣雖多， 卻是窮人的病， 所以本土的藥商不太願意理。 (尤其近幾年的總額預算，不是自費商人就沒有動力阿)。 所以， 很多病人， 就這樣被＂雙重火力＂的夾擊， 卡在夾縫裏只有一線生天。
　
　　這樣的問題， 有甚麼方式可以扭轉趨勢呢？ 我實在是想不出來。 或許， 就只能等待了。 等到紫杉醇降價， 等到標靶治療更便宜。當我們碰到一個健保總額可以接受的價格， 而藥廠的利潤也在合理的範圍， 那麼臨床試驗便會由藥廠出面推行， 另立新的適應症條款。 又或著哪一天美國也流行起吃檳榔， 那麼我們的病患也會雨露均霑也不一定……只是在這之前， 我只能一臉大便的告訴病人， 藥是有， 可是要自費。 
　
　　
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　　後記： 這樣無情且有些不合理的大數法則， 換個角度看， 是保險的原罪。 當資源有限但問題無止境時， 我們只能選擇最常碰到的問題來解決，並且採用經過最多驗證的方式為第一優先。 最近整天看到了各式各樣天價的新藥， 甚至有人推動一人一信要健保為大腸癌病患給付標靶治療的藥物， 就由不得有這樣的感慨。